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方积乾教授在中华生物医学工程杂志发表真实世界研究系列讲座

方积乾教授在中华生物医学工程杂志发表真实世界研究系列讲座

2023年,著名医学统计学专家、中山大学公共卫生学院方积乾教授在中华生物医学工程杂志发表真实世界研究系列讲座,为临床研究工作者解疑释惑,受到广大读者的好评。

方积乾教授:真实世界研究系列讲座1

随机对照试验与真实世界研究相辅相成:历史之进步

Randomized controlled trial and real-world study complement each other: historical progress

本讲座阐述真实世界研究(real-world studyRWS)和随机对照试验(Randomized Controlled Trail, RCT)的来龙去脉,说明如今学术界提倡两者相辅相成乃历史之进步。


引用本文: 方积乾. 随机对照试验与真实世界研究相辅相成:历史之进步[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(01)102-104.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20221228-00301

阅读全文可搜索以下《中华生物医学工程杂志》官方网址:

https://rs.yiigle.com/cmaid/1460604


方积乾教授:真实世界研究系列讲座2

真实世界研究:临床医生的主场优势

Real-World Study: The Home-Field Advantage of Clinicians

本讲座借助若干近期文献,推介国内外先行者基于临床大数据进行真实世界研究的成果与方法,以期激励更多临床医生利用主场优势,将真实世界研究与临床实践融为一体。

方积乾教授指出:真实世界数据来自各种级别和类型的医疗机构,据此进行的科学研究反映的是临床一线医学服务的有效性和安全性;临床实践中,出于伦理或其他原因,往往不允许随机地令一部分患者使用或不用特定的医学技术,而真实世界研究却无此禁忌;罕见不良事件(如致癌),只有长期观察才能出现,唯真实世界研究才得以捕获。

方积乾教授认为:选择有意义的研究课题至关重要。不在于多么深奥,只要是目前未知或众说纷纭的问题,基于大数据得以解决,就有意义和价值!

方积乾教授提醒我们:医院信息系统是个金矿。找统计学家合作,挖掘现有数据,短期内便可产出不少论文。若限于数据不甚齐全,暂时难以分析,与同行合作,多中心同步积累更多数据,不要多久,便可开展真实世界研究。

看病、科研一体化,真实世界研究是临床医生的主场优势;莫犹豫,勿等待,千里之行,始于足下!

引用本文: 方积乾. 真实世界研究:临床医生的主场优势[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(03)336-338.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20230308-00302

阅读全文可搜索以下《中华生物医学工程杂志》官方网址:

https://rs.yiigle.com/cmaid/1470993

方积乾教授:真实世界研究系列讲座3

以真实世界研究升华中医辨证论治的智慧

Sublimate the wisdom of Chinese Traditional Medicine on Syndrome Differentiation and Treatment with real world studies

中医药真实世界研究成果喜人;望继续努力,将人用经验升华为真实世界证据,将中医辨证论治的千年智慧融入全球向往的精准医学。

方积乾教授指出:殷切地期望当代中医摆脱以往随机对照试验的思维定势,进一步解放思想,继续坚持病证结合整体观和个体化诊疗模式,格外强化真实世界大数据的积累,借助现代统计学和人工智能技术,将临床人用经验升华为真实世界证据;将中医辨证论治的千年智慧融入全球向往的精准医学(precision medicine)。

引用本文: 方积乾. 以真实世界研究升华中医辨证论治的智慧[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(04)431-433.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20230412-00303

阅读全文可搜索以下《中华生物医学工程杂志》官方网址:

https://rs.yiigle.com/cmaid/1485996

方积乾教授:真实世界研究系列讲座4

药物监管新进展:临床试验与真实世界证据相结合

New progress in drug regulation: combining clinical trial with real-world evidence

本讲座介绍临床试验与真实世界证据相结合,国外最早通过药品评审的3个范例,推荐监管部门所认可的3类混合设计,并建议通力合作迎接药物研发的春天。

方积乾教授在本次讲座中提出了传统随机对照试验的现代化——混合设计这一新理念。

方积乾教授指出:至少3类混合设计为监管部门所认可。

1 实用性大型简单试验

在真实世界获取新药临床结局和安全性数据,可用于扩展说明书。例如,治疗精神分裂症的棕榈酸帕利哌酮注射剂具有RCT的许多特征(包括随机化);又不同于RCT:规模特别大,可纳入较广泛的患者群;展示实用性的效果(effect),而不是理论上的功效(efficacy)。

2 利用外部对照的单臂试验

10余年,利用RWE支持有效性,成功导致监管部门加速批准、完全批准或扩展说明书的情形比较多见。外部对照的非随机化临床试验,已成功应用于不断增长的罕见病;尤其适用于随机化不可行或违背伦理,或患者数有限的情形。

3 利用RWE,设计支持监管决策的临床试验

许多上市后研究采用观察性设计和方法进一步监测安全性,同时兼顾探索新的有效性结局和长期性结局;这类新型方法尤其可用于发现已上市中药新的适应症,培育针对中医证型的大品种。

引用本文: 方积乾. 药物监管新进展:临床试验与真实世界证据相结合[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(04)434-436.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20230730-00304

阅读全文可搜索以下《中华生物医学工程杂志》官方网址:

https://rs.yiigle.com/cmaid/1485997

方积乾教授:真实世界研究系列讲座5

实世界研究的统计方法(一):倾向性匹配和逆概率加权

Statistical Methods for Real-World Study (1) : Propensity Matching and Inverse probability of treatment weighting

本讲座介绍真实世界研究中通过基线的组间差异识别混杂变量的方法,以及利用倾向性评分消除混杂偏倚的两个常用方法:倾向性匹配和逆概率加权。

倾向性评分(Propensity score

当分组变量受许多混杂变量影响时,不需要分别就每个混杂变量作校正,倾向性评分是处理众多混杂变量的一种高效的方法。可以通过拟合一个Logistic回归模型来分别估计个体的倾向性评分。 

以分组变量为因变量(1代表试验组,0代表作为对照),可能的混杂变量为解释变量 X 1X 2X 3…(基线的年龄、性别、病理、肿瘤分期等),求得一个Logistic回归方程:

其中, P是个体倾向于归属试验组的概率。给定每位个体的混杂变量基线观察值,代入公式(1),便可得到该个体的倾向性评分,介于01之间。

以倾向性评分"求偶"

为主要关注组的每位个体,从对照组找出与其倾向性评分最接近的个体(评分之差在事先规定的"卡钳值"范围内才能匹配,否则,匹配失败);若有多位可匹配,随机取1位。若只准许对照组个体被匹配1次,称为无替代匹配;允许对照组个体被匹配多次,则称为有替代匹配。倾向性匹配可以借助SASSTATAR等统计软件包完成。

匹配后组间比较

一旦形成了匹配样本,就可以直接比较两种患者的结局。如果结局指标是连续性变量,可以应用配对 t检验,如果结局指标是二分类变量,可以应用配对 χ 2检验(McNemar检验)。

逆概率加权

1 改匹配为赋权

逆概率加权法的全称是逆治疗概率加权法(Inverse probability of treatment weightingIPTW),其优点是数据可充分利用。这个方法的第一步是求得每位个体关于分组的倾向性评分;第二步是给每位个体"赋权"

2 赋权以削弱倾向性

计算出试验组每个个体倾向于试验组的评分 P,分别赋予权重w=1/(2P);计算出对照组每个个体倾向于对照组的评分1- P,分别赋予权重W=1/2(1-P)。

 由上可见,通过"赋权"可以调整个体在数据分析中所起的作用:对所在组倾向性大的个体,压低其作用;对所在组倾向性小的个体,抬高其作用。但是,必须注意,倾向性概率接近极端值01的少数个体极其可能出现在一个组,却几乎不可能出现在另一个组,从方法学考虑,这样的个体不宜作逆概率加权,建议从分析中"剪除"truncation) 

3 加权应用常规统计方法

原有数据经逆概率赋权后,形成两组新的样本。在进一步分析之前,必须考察原先组间不均衡的基线经加权平均后是否达到均衡;确认均衡之后,凡组间比较的常规统计方法,诸如多重回归、Cox比例风险模型、以及混合效应模型等,均可在加权的情形下发挥作用。

方积乾教授认为:利用真实世界数据作疗效比较时,基线往往不均衡。倾向性匹配是本世纪初的统计学成果,基于大数据进行因果推断,与"随机分组"殊途同归;其缺点是匹配不成的个体只能退出分析,致使原有数据不能全部使用。以倾向性评分作逆概率加权分析,数据利用率较高;其计算自然复杂一些,但可利用统计软件来完成。

倾向性匹配或逆概率加权的特点是直面混杂因素,改变基线不均衡现象。如果发现基线依然有所不均衡,表明倾向性评分的模型需要改进,例如,修改某个线性项,或增加某个交互项,或添加若干可疑的混杂变量。

真实世界医学研究正在发展中,新的统计学问题不断产生,需要研究者与统计学家深度合作,共同探索。

引用本文: 方积乾. 真实世界研究的统计方法(一):倾向性匹配和逆概率加权[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(05)578-580.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20230808-00305

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https://rs.yiigle.com/cmaid/1485982

方积乾教授:真实世界研究系列讲座6

实世界研究的统计方法(二):工具变量和孟德尔随机化

Statistical Methods for Real-World Study (2) : Instrumental Variable and Mondel Randomization

本讲座首先介绍真实世界研究中有别于倾向性评分的另一类统计方法:工具变量法。该方法绕开混杂变量,借助"工具变量"实现类似于随机化的效果;进而介绍利用与生物学属性相关联的重要基因为工具变量的孟德尔随机化方法。

工具变量

工具变量(Instrumental variableIV)分析原本是计量经济学常用方法,现也用于医学领域,分析医疗手段和健康效应之间的关系,即使存在残余混杂,也可以估计治疗的效应。

对付混杂效应的经典方法是随机分组。如 图1 所示,随机分组变量:(1)决定治疗方法;(2)与结局没有直接关联;(3)独立于混杂因素。

1随机化示意图

借鉴随机分组的思想,如 图2 所示,任何变量,若满足以下三个条件便可充当工具变量;这三个条件是:(1)与选择治疗方法紧密关联;(2)与结局没有直接关联;(3)独立于混杂因素。

2工具变量示意图

选定工具变量后, 数据分析分两个阶段。 阶段1,治疗变量X对工具变量Z作回归X(Z),由Z得到X的预测值X 阶段2,结局变量Y 对X作回归Y(X),从而摆脱了混杂因素,得到结局变量与治疗变量间的关系

孟德尔随机化

虽然工具变量与"随机分组"异曲同工,适宜的工具变量并非轻易可得。幸好遗传学中有个孟德尔分离定律:影响亲本性状的等位基因在形成配子时,将通过减数分裂,随机分配给子代;这是医学研究运用工具变量的天赐良机。Katan 1986)利用全基因组关联研究(genome wide association studyGWAS)筛选出的与特定性状强关联的基因作为工具变量,研究暴露与结局的因果关系。此后学界称此类方法为孟德尔随机化(mendelian randomization)。

工具变量法基本思路源自随机分组,绕开了混杂变量,无残余混杂之忧;常在应用倾向性评分法之后,作敏感性分析(sensitivity analysis)之用。若有足够样本量,二阶段回归时,不妨将可疑的混杂变量也纳入回归模型。

基因与重要属性的关联实属"天然的随机化",孟德尔随机化因此而得名。以重要属性为暴露变量时,在全基因组关联研究的基因库中有可能找到一个或多个理想的工具变量。

方积乾教授认为:真实世界医学研究对统计学理论与方法不断提出新挑战,需要医生与统计学家深度合作、共同探讨;为此,研究团队必须有较强的统计学阵容。

引用本文: 方积乾. 真实世界研究的统计方法(二):工具变量和孟德尔随机化[J]. 中华生物医学工程杂志,2023,29(06)678-680.

DOI:10.3760/cma.j.cn115668-20230908-00306

阅读全文可搜索以下《中华生物医学工程杂志》官方网址:

https://rs.yiigle.com/cmaid/1494382

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