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实效性随机对照试验:真实世界研究的重要设计

实效性随机对照试验:真实世界研究的重要设计

 

四川大学华西医院中国循证医学中心 CREAT 团队唐立等人撰写的“实效性随机对照试验:真实世界研究的重要设计”研究论文发表于《中国循证医学杂志》2017年9月第17卷第9期。

实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial,pRCT)逐渐被视为真实世界研究的重要构成,并日益成为医疗卫生领域关注的热点证据之一。实效性随机对照试验,又称为实用性随机对照试验,是在真实临床医疗环境下,采用随机、对照的方式,比较不同干预措施的治疗结果(包括实际效果、安全性、成本等)的研究。pRCT是真实世界研究中的重要设计,其实质是一种试(实)验性研究。与用于申请新药审批的传统 RCT相比,pRCT的典型特征在于:在临床医疗实际环境条件下,将相关医疗干预措施用于具有代表性的患者群体,采用对利益相关者(如临床医生、患者、医疗决策者、医疗保险机构等)有重要意义的结局指标(如心梗、生存质量、死亡、成本等)进行评估。研究结果紧密贴近临床医疗实际,可更好地为医疗决策提供科学依据,帮助利益相关者在现有不同的干预措施中做出最佳选择。pRCT的研究对象应尽可能与真实医疗环境中使用该干预措施的群体相近,即能准确反映临床实践中患者的疾病严重程度、合并症、年龄、依从性、合并用药等系列特征。因此pRCT的纳入标准较宽泛、排除标准较少,允许不同研究对象间存在临床异质性。但为保证统计分析具有足够的检验效能,pRCT所需样本量相对较大。 随机化分组是 pRCT 的关键。与观察性真实世界研究相比,pRCT可通过随机的方法平衡组间已知和未知的预后因素(prognostic factor),提高组间可比性,减少选择性偏倚。pRCT可采用整群随机(cluster randomization)或个体随机(individual andomization)方法。在pRCT的范畴内,整群随机通常是评价一个项目干预(program intervention)的干预结果。当这些项目干预措施只能施加于群体(如医院、医生或社区)而非个体时,应基于群体进行干预。例如,研究社区宣传栏的健康教育对控制食盐摄入的作用,干预措施会影响整个社区的人群,此时只能以社区为单位进行随机化分组。若干预措施针对个体时会对群体里的其他人产生影响,即出现“沾染”(contamination)时,应当采用整群随机方面。如,在产后病房开展促进母乳喂养的干预研究,干预组的产妇可能会与医院内其他产妇分享信息,从而影响其他产妇的母乳喂养行为。但整群随机并非 pRCT 的优先选择。在能实现的情况下个体随机仍然是优选。例如,针对上市后药物或器械的比较效果评价时,通常会采用个体随机。对于pRCT 的统计分析,pRCT允许试验实施者合理偏离干预方案,且不要求所有研究对象必须按照分配方案完成试验。若仅采用符合方案分析(per-protocol analysis,PPA),剔除对试验不依从的患者,则不能准确反映医疗干预措施在日常医疗中的临床效果。为保障研究结果贴近临床实际,pRCT的主要统计分析需要基于意向性分析(intention-to-treat analysis,ITT),即参与随机分组的对象,无论其是否接受该组的治疗,最终都应纳入所分配的组中进行统计分析。采用ITT分析的主要目的是期望评价患者在真实条件下即便存在不依从或其他偏离干预方案的情况,其实际的结果如何。当然,如果偏离方案的发生率较高,获得的治疗结果估计值可能与治疗本身效能的差异较大。在这样的情况下,研究者和决策者在对研究结果进行解释和决策时,需要权衡到底是应该进一步提高患者的依从性,还是目前的情况可接受(或反映现状)。pRCT虽在入组阶段采用了随机化分组,理论上可以平衡组间已知和未知的预后因素,但因方案本身的灵活性,将不可避免在受试者入组后引入新的混杂因素。如:一项研究卒中患者入院后预防性使用头孢曲松类抗生素是否可以改善其功能结局的pRCT,研究方案允许医生在患者出现可疑感染时自主判断是否使用额外的抗生素。此时,受试对象在干预或对照措施以外的抗生素使用情况就成为了该研究的一项混杂因素。进行统计分析时,一般需要采用分层分析、多因素分析等方法,控制混杂因素对研究结果的影响。针对pRCT中的某些特殊设计,其统计分析还存在挑战。例如,采用适应性设计进行统计分析时,要注意调整和控制显著性检验界值,从而保证试验结束时最后的I型误差α在既定的水平,如0.05。再如,基于患者偏好进行随机分组的pRCT,如何对干预措施的效果进行统计分析仍是难点。对于这些设计的统计分析和解释仍然还在进一步开发当中,目前尚未形成统一的认识。

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